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LINUX Cluster Project

GLP-1 Rezeptor - und PSMA - Ligand Docking Studien


Institution

  • Name: Lehrstuhl für Pharmazeutische Radiochemie
  • Address: Walter-Meißner-Str. 3, 85748 Garching
  • Project Proposal Date: 2017-04-18 18:29:16

Abstract:

GLP-1-Rezeptorliganden spielen eine wichte Rolle für die Behandlung von Diabetes Mellitus Typ II (Körner et al. Frontiers in Endocrinology, 2012, 3(158), p.1-7). Radiomarkierte Derivate solcher Liganden (vorwiegend Agonisten) werden bereits in der Bildgebung von beta-Zell-Transplantaten und Behandlung bzw. Bildgebung von benignen Insulinomen verwendet.(Jodal et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2017, 44, p.712-727; Läppchen et al., PLoS ONE, 2017, 12(1), p.1-16). Ein wichtiger Schritt für zukünftige Liganden ist die Entwicklung von kürzeren und dennoch gleichbleibend potenten/affinen Agonisten/Antagonisten. Bisherige Liganden weisen eine Aminosäureabfolge von 32 (GLP-1) oder 39 (Exendin-4) auf, was trotz Synthese am Harz zu erheblichen Ausbeuteverlusten führt. Im Falle von GLP-1 kommt noch die unzureichende in vivo Stabilität hinzu. Die Suche nach kleineren (small-molecule) Liganden soll daher mittels Ligand-Docking Studien am GLP-1 Rezeptor durchgeführt werden. Bisher konnte die Röntgenstruktur des GLP-1 Rezeptors allerdings noch nicht aufgeklärt werden, nur die Struktur der extrazellulären Domäne existiert (PDB-ID:3IOL). Desweiteren existiert aber die Röntgenstruktur des Glucagon-Rezeptors (Sequenz-Identität: ca. 54%) als PDB-File (PDB-ID: 5EE7). Es wäre daher möglich die Gesamtstruktur des GLP-1 Rezeptors mittels Homology Modeling von Glucagon Rezeptor (Templat) und der Sequenz des GLP-1 Rezeptors (mit bekannter extrazellulärer Domäne) darzustellen. Mit dieser 'gemodelten' Struktur können dann Ligand-Docking Studien durchgeführt werden. Für das Homology Modeling soll das Programm MODELLER mit NAMD als MD Simulationsprogramm benutzt werden. Für spätere Docking Studien wird AutoDock oder DynaDock verwendet. Docking Studien werden auch für PSMA-Liganden (Röntgenstrukturen für PSMA sind bereits bekannt) mit AutoDock/DynaDock durchgeführt und die besten Posen mit MD Simulationen bzw. QM/MM Simulationen optimiert. Dazu kann wiederum NAMD benutzt werden.