Flüssigkeitsverteilung im zentralen Nervensystem

Das zentrale Nervensystem (ZNS) weist einen besonders komplexen Flüssigkeitskreislauf auf: einerseits wird es vom Blutkreislauf versorgt, andereseits produziert es (Plexus choroideus) auch den Liquor cerebrospinalis (CSF). Schematisch sind diese Beziehungen rechts gezeigt, anatomisch unten. Das Hirninterstitium unterscheidet sich von fast allen anderen interstitiellen Bereichen im Körper darin, daß der  Austausch zwischem ihm und dem vaskulärem Raum auf Grund der "Blut-Hirn-Schranke" sehr beschränkt ist.

Die Blut-Hirn-Schranke: Eine besondere Barriere

1885 zeigte Paul Ehrlich, daß saure Vitalfarbstoffe das Hirn nach Injektion in den CSF färbten, nicht jedoch nach intrarterieller Injektion. Die eigentliche Barriere ist nicht, wie zunächst gedacht, die Astrogliazellen, sondern das Endothel selber (Abb. unten links.). Die Abb. unten rechts zeigt Querschnitte von Hirnkapillaren nachdem Horseradishperoxidase (MG ca. 40 kDa) entweder systemisch (A) oder in den subarachnoidalen Raum (B) gespritzt wurde (der vaskuläre Raum ist in beiden Fällen oben). In beiden Fällen wird der Farbstoff nur von den endothelialen Tight junctions zurückgehalten, weder die Basalmembran noch die Gliazellen stellen eine Barriere da. Abb. C zeigt die Struktur der Tight junctions.

Folge dieser Barriere ist die weitgehende Trennung und Unabhängigkeit des extrazellulären Raumes des Hirns vom restlichen extrazellularen Raum. "Sinn" dieser Trennung ist der Schutz des Gehirns gegen die Schwankungen der Plasmazusammensetzung, insbesondere dessen Gehalt an Noradrenalin, Adrenalin, Glycin etc (Stoffe, die in ZNS auch Neurotransmitter sind). Doch die Gliazellen sind es, die dem Endothel diese Barriereeigenschaften verleihen (freigesetzte Substanzen, Kulturversuche: Hirnendothel in Reinkultur verliert die Barrierefunktion, erlangt sie wieder in Kokultur mit Gliazellen. Auch periphere Endothelzellen entwickeln diese Barrierefunktion, wenn sie mit Astrogliazellen kultiviert werden).

Ohne eine solche Barriere sind diejenige Hirnbereiche, deren Neuroendokrin- oder -chemosensorische Funktion eine Kommunikation mit der Blutbahn voraussetzt (Bereiche um das Ventrikelsystem: die Neurohypophyse, die Eminentia media, der Corpus pineale, die Area postrema, das Organum vasculosum, das Subfornicalorgan usw., Abb. rechts).

Es besteht eine klare Beziehung zwischen der Lipidlöslichkeit einer Substanz und deren Aufnahme vom Hirngewebe (Abb. rechts). Daß aber gleichzeitig die Bindung an die Plasmaproteine meist auch steigt, wirkt dieser Beziehung entgegen. Ausnahmen bilden Stoffe für die es spezifische Transportsysteme gibt (D-Glucose), oder Stoffe, die von peripheren Nerven aufgenommen werden, und durch retrograden axonalen Transport ins ZNS gelangen (Pertussistoxin, Botulinustoxin).

Die Barrierefunktion

Die Barrierefunktion setzt sich zusammen aus einer Reihe von einzelnen Endotheleigenschaften (Abb. rechts):

  • Eine sehr niedrige hydraulischer Leitfähigkeit (Lp) (dickes, kontinuierliches Endothel, keine Fenster)
  • Gut ausgebildete Tight Junctions (transendothelialer Widerstand 2 KW/cm2, c.f. 5–10 W/cm2 in anderen Endothelien)
  • Kaum Vesikeltransport
  • Hochactive Enzymsysteme, die verschiedene Substanzen abbauen bevor sie ins Gehirn gelangen können ("die metabolische Barriere", z.B die aromatische Aminosäuren Decarboxylase und MAO, die aufgenommenes L-DOPA in 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) verstoffwechseln, weswegen bei der Therapie vom Morbus Parkinson mit L-DOPA auch eine Decarboxylasehemmer mitverabreicht werden muß. Auch g-glutamyltranspeptidase ist im Hirnendothel hoch exprimiert).
  • Spezifische Transporter
    • GLUT1 [Glucose-Uniporter, Na-unabhängig, erleichterte Diffusion, luminale und abluminale Membrane] sorgt dafür (Km 5–10 mM, Pgluc ca. 5 mM), daß des Gehirns ausschließlicher Brennstoff D-Glucose ausreichend zur Verfügung steht. Eine erblich bedingte Minderung der GLUT1-Expression®Mangel an Glucose im Hirn, Epilepsie und geistige Behinderung.
    • L-System [Uniporter für neutrale Aminosäuren mit verzweigten oder Ringförmigen Seitenketten, z.B. Leucin, Valin (Na-unabhängig, erleichterte Diffusion, luminale und abluminale Membrane] sorgt dafür, daß die für Wachstum und normaler Funktion wichtigen Aminosäuren ausreichend zur Verfügung stehen. Dieser Transporter akzeptiert auch L-DOPA. Bei Phenylketonurie [erblich bedingter Mangel des Phenylalanin-abbauenden Enzyms Phenylalanin-4-MAO, am häufigsten in den keltischen Rassen d.h. Irland, Schottland] verursacht die hohe Plasma Phenylalaninkonzentration eine kompetitive Hemmung der Aufnahme der anderen transportierten Aminosäuren (Neurotoxizität®geistige Behinderung, weswegen universeller Screeningtest bei Neugeborenen!) [Dieses kann ebenfalls zu einem Melaninmangel führen®Albinismus, Lichtempfindlichkeit. Vlad Dracula III "der Pfähler", der Ur-Vampir, soll darunter gelitten haben!!]
    • A-System [Na-abhängiger Cotransporter für Glycin und Aminosäuren mit kurzen, linearen oder polaren Seitenketten, nur abluminal]
    • ASC-System [Na-abhängiger Cotransporter für Alanin, Serin und Cysteine, nur abluminal]
    • Da die letzten zwei Systeme nur abluminmal exprimiert werden, transportieren sie die entsprechenden Aminosäuren aus dem Gehirn.
    • MDR (Multi-Drug-Resistance transporter, p-Glycoprotein, luminal exprimiert). Transportiert diverse Substanzen, inkl. Steroidhormone, Antibiotika, Zytostatika usw. ins Kapillarlumen zurück. Transport ist Protonen, Na-, Cl- und ATP-abhängig (der Transporter gehört zur Gruppe der ABC-Transporter), aber ob alle diese Eigenschaften in dem einen Molekül vereint sind, oder ob es verschiedene, gekoppelte Transporter sind, ist noch nicht klar.
    • Na/K-ATPase (abluminal), luminaler unspezifischer Ionkanal. Diese halten CSF [K+] relativ niedrig, [Na] relativ hoch.

Die extrazelluläre Flüssigkeit des Hirns

Die Lp der Hirnkapillaren ist niedrig, so daß nur ein kleiner Anteil der extrazellulären Flüssigkeit des Hirns durch Filtration aus den Blutkapillaren stammen (max. 20%). Der Rest entstammt einer anderen Quelle: sie wird im Plexus choroideus (Seiten-, III u. IV Ventrikel) in das Ventrikelsystem sezerniert [Seitenventrikel®Foramina interventricularia®III Ventrikel®Aquädukt®IV Ventrikel®Foramen Magendie (medial); Foramina Luschkae (seitlich)®subararachnoidal Raum (auch Cisternae)®Arachnoidalvilli®Sinus®Venen]. Gesamtvolumen ca. 140 ml, Sekretionsrate ca. 0.35 ml/min.

Das Epithel des Plexus choroideus stellt auch eine Barriere dar ("Blut-Liquor-Schranke"), wenn auch nicht so dicht wie die Blut-Hirn-Schranke. Zwischen der CSF im Ventrikelsystem und dem umliegenden Hirngewebe liegt eine weitere Barriere, die Ependymalzellen. In den Bereichen, die keine ausgeprägte Blut-Hirn-Schranke aufweisen (siehe oben) ist die Ependyma ziemlich dicht (gehört auch zur Blut-Liquor-Schranke) und verhindert, daß Neuroendokrinsubstanzen aus diesen Hirnteile über die CSF andere Hirnteile erreichen können. Außerhalb von diesen beschränkten Bereichen ist die Ependyma leicht passierbar, so daß der Liquor im Gleichgewicht ist mit der restlichen extrazellulären Flüssigkeit des Hirns.

Secretion des Liquors

Der Liquor wird sezerniert vom "leaky" Epithel (transepithelialer Widerstand ca. 30 W/cm2) des Plexus choroideus. Diese Zellen beherbergen eine ganze Reihe von aktiven und passiven Transporter:

Basolateral (Blut-seite)

  • Aktive (ATP-abhängige) Transporter für Vit. C und B6, Ribo- und Deoxyribonucleoside, Folsäure
  • MDR
  • Na/H Antiport
  • Cl/HCO3 Antiport
  • NaCl Symport (ob ein eigener Transporter, oder Ausdruck eines gekoppelten Na/H und Cl/HCO3 Transport ist nicht klar

Luminal (CSF-Seite)

  • Uniporter für Vit. C und B6, Ribo- und Deoxyribonucleoside, Folsäure
  • Na/K-ATPase (! Ausnahme, diese ist in Epithelien meist basolateral lokalisiert)
  • K-, Cl-Kanäle
  • Cl/HCO3 Antiport

Wasser wird osmotisch sowohl trans- wie parazellular mittransportiert.

Die CSF Zusammensetzung weicht etwas vom Plasma ab. Es ist fast eiweißfrei, hat mehr Na+ und Cl–, aber weniger K+ und Ca2+ als Plasma, ist dennoch isoton. Beim Gesunden sind im Liquor keine RBCs und kaum Leukozyten:

Substanz

Plasma (mM)

CSF (mM)

Na+

143

149

K+

4,0

3,0

Cl–

105

128

Ca2+

2,5

1,0

Glucose

5

3

pH

7,42

7,33

Protein (g/l)

70

2

Osmolarität

295

295

Absorption des Liquors

Der Mechanismus der Liquorresorption in den Arachnoidvillen ist nicht endgültig geklärt. Es scheint sich um einen konvektiven Transport ("bulk flow") zu handeln, getrieben von dem Druckgradient zwischen dem Subarachnoidalraum und dem venösen Sinus, wobei die Villen eine Art Klappenfunktion haben sollen. Eine weitere Möglichkeit ist Transport durch Riesenvakuolen.

Pathophysiologie

Die Blut-Hirn-Schranke wird "geöffnet" (Permeabilität erhöht) z.B. durch Hirntumoren (die Gefäße maligner Tumoren weisen keine Blut-Hirn-Schranke auf) , Infekte (Enzündungsmediatoren, insbesondere Bradykinin, wirken auf der post-kapillaren Gefäße), Abszesse, Infarkte, Blutungen oder Vergiftungen. Dies führt zu einer erhöhte Filtration und zu einem erhöhten Hirndruck (vasogenes Hirnödem) (Knochenkasten, "Ausweichmöglichkeiten" z.B. Verkleinerung der Ventrikelräume, Kompression der Blutgefäße sehr gering!!).

Ähnliches kann passieren beim

  • Liquorstau
  • Akut ®Abnahme der Hirndurchblutung.
  • Chronisch ®Neuronenuntergang.
  • Osmotisches Ungleichgewicht (relative systemische Hypoosmolarität, z.B. durch zu schnelles Entfernen von Harnstoff oder Na bei der Dialyse, oder ein zu schnelles Absinken der Glucose im Plasma durch Insulingabe).

Konsequenzen

  • Störung des Lymphabflusses aus dem Augenhintergrund, Stau am Austritt des Sehnervs (Stauungspapilla).
  • Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Bewußtseinsstörungen (auch wegen der verringerten Durchblutung.
  • Bradykardie, Hypertonie (Kompression des Hirnstamms).
  • Schielen, weite, lichtstarre Pupillen (Abklemmen der Nn. abducens, oculomotoris).

Therapeutisches Öffnen der Blut-Hirn-Schranke

Kurzfristige Infusion (in die Arteria carotis) hyperosmolarer Mannitlösung (Endothel schrumpft, Blut-Hirn-Schranke öffnet). Nach ca. 10 min kann dann ein Pharmakon auch infundiert werden, der dann in das Hirn eindrängt. Nach ca. 30 min ist die Blut-Hirn-Schranke wieder dicht.

Entwicklung der Blut-Hirn-Schranke

Bei Neugeborenen ist die Blut-Hirn-Schranke nicht voll ausgebildet. Bei einer Rh-Unverträglichkeit steigt der Plasmaspiegel des Bilirubins (Abbauprodukt des Hämoglobins). Dieses drängt ins Hirn, wo es irreversible Schäden anrichtet, v.a. im Bereich der Hirnstammkerne (Kernicterus, Icterus=Gelbsucht).